2023年6月2-6日，第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于芝加哥成功举办。此次大会中，河南省肿瘤医院闫敏教授团队PERMEATE研究最终随访报告被收录壁报展示（#1048）。为此，医脉通特邀河南省肿瘤医院闫敏教授、中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授和德克萨斯大学圣安东尼奥医学中心Virginia G. Kaklamani教授，于会议期间就PERMEATE研究及全球乳腺癌脑转移治疗格局进行中外对谈，以飨读者。 图 王晓稼教授、闫敏教授、Virginia G. Kaklamani教授 劈波斩浪，PERMEATE为脑转移治疗首选小分子TKI提供循证 闫敏 教授 河南省肿瘤医院 闫敏教授介绍了PERMEATE研究设计和结果分析。PERMEATE研究是一项多中心、单臂、双队列Ⅱ期临床研究，旨在探索吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌活动性脑转移的疗效与安全性。此次以A组（未经放疗组）为主要研究讨论组。PERMEATE研究中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）达74.6%1，在现有活动性脑转移的CNS-ORR中，HER2CLIMB活动性脑转移亚组为47%2，TUXEDO-01是73.3%3。吡咯替尼联合卡培他滨临床缓解率是非常有优势的。 此次最终随访报告中，队列A中位PFS更新为10.8个月，总生存达到36.0个月，是目前活动性脑转移已公布数据的研究中总生存最长的数值4。随着针对HER2脑转移的研究的布局和新药的探索，例如T-DXd、TKI新药可及，未来HER2阳性乳腺癌脑转移的总生存有望逐步延长。 Kaklamani教授表示PERMEATE研究确实为脑转移患者提供了新选择。在多数情况下，脑转移对乳腺癌患者预后有负面影响，临床上对于此类患者，往往需要在局部治疗和全身治疗中进行选择，局部放疗存在不可逆性和不可重复性。PERMEATE研究凭借令人印象深刻的数据，为治疗困境中的脑转移患者群体提供了新全身治疗策略，具有对脑转移灶和全身疾病的双重疗效，由于吡咯替尼在美国尚未可及，临床会选择图卡替尼或T-DXd等药物。
王晓稼教授认为PERMEATE研究对于中国脑转移考虑首选吡咯替尼方案具有重要意义。由于既往脑转移首选全身治疗缺少关键循证，临床优先考虑局部放疗，但放疗后的快速进展会增加患者痛苦。PERMEATE研究长达3年的OS结果可以改变临床既往对脑转移总生存仅6个月到1年的认知，在国内强有力循证和医保可及的双重加持下，HER2阳性乳腺癌脑转移可以考虑首选吡咯替尼方案。
兼顾全身，脑转移首选策略可考虑TKI优先
Kaklamani教授认为在脑转移治疗中应优选小分子TKI。脑转移患者的治疗需要肿瘤内科、神经外科和肿瘤放射科共同参与，进行多学科决策，但最终都会结合全身治疗。以往ADC关于活动性脑转移的研究规模较小（例如TUXEDO-13），很难解释其对于患者的临床意义，而吡咯替尼和图卡替尼开展了较大规模、具有临床意义的活动性脑转移研究。同时，临床认为小分子TKI的血脑屏障（BBB）透过性优于ADC等大分子药物。基于以上，倾向于对活动性脑转移患者使用TKI。
循序渐进，非亟须放疗患者能否延迟首次放疗
王晓稼教授提出小分子TKI起效快，不影响放疗的介入时机。从治疗上，孤立性脑转移通过手术可以改善预后，但多发患者只有放疗选择。但对于HER2阳性患者，吡咯替尼和T-DXd让脑转移患者得以延迟放疗。PERMEATE研究中显示实际脑转移控制快，应采取个体化策略，合理排布局部治疗和全身治疗，对于进展较快或控制不良的患者依然需要选择放疗。
Kaklamani教授指出美国目前临床上对于延迟放疗持保守态度，但认为随着新循证公布，将改变首选策略。美国临床中优先使用立体定向放疗，而对行全脑放疗患者采取海马区保护性放疗，从而降低副作用发生。虽然放疗仍然是首选疗法，随着越来越多的全身治疗包括PERMEATE等的研究公布结果，可能会对局部治疗和全身治疗的策略排布有所影响，总之目标都是尽可能延迟甚至避免脑转移进展。
已露锋芒，脑转移早筛提供双重获益
Kaklamani教授表示需要更多临床数据推进MRI早筛。约一半的HER2阳性转移患者会在某个时间点发生脑转移1，其中大多数患者在二线治疗中发生了脑转移。临床对于MRI检查时机存在分歧，很多医生会基于疾病进展进行MRI，防止出现癫痫、脑疝等难治症状。但美国MRI价格较为昂贵，且早筛可能并不在保险公司承担范围内，因此仍需更多循证医学证据证明头颅早筛对患者生存质量和总生存时间获益的价值。
闫敏教授建议已出现远处转移患者作为高风险人群进行无症状MRI早筛，增加其治疗机会。既往由于缺乏有效药物治疗手段，指南对于脑转移早筛推荐偏向保守。现已有早筛与脑转移的疗效相关性注册临床分析，尚未公布数据。河南省肿瘤医院乳腺科近十余年脑转移探索中，对已形成针对出现远处转移（肝脏、肺部等）的三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性晚期乳腺癌患者，每半年进行头颅MRI筛查。观察到64例有头颅症状检查才诊断的患者因病情严重，失去了治疗机会，这侧面证实了早筛价值。如今，包括吡咯替尼、Tuctinib和T-DXd等诸多药物展示出对脑转移的疗效，无症状筛查可以为患者带来药物治疗或进行立体定向放疗（SBRT）的机会，提升患者的生活质量，延长患者生存。
在最后，三位教授一致肯定了PERMEATE研究对于全球HER2阳性乳腺癌脑转移全身治疗的推动作用，并且期待未来更多循证医学证据为脑转移人群定期早筛与治疗方案排布提供依据。依据河南省肿瘤医院经验，在有条件下，针对已出现远处转移的TNBC和HER2阳性乳腺癌进行头颅MRI定期筛查可改善乳腺癌治疗预后。
参考文献：
1.Yan, Min et al. “Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial.” The Lancet. Oncology vol. 23,3 (2022): 353-361.
2.Lin, NU et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus TRAStuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial. J Clin Oncol. 2020 Aug 10;38(23):2610-2619.
3.Bartsch, R et al. TRAStuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nat Med. 2022 Aug 8.
4.Yan, Min et al. “Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive
